本周话题：人体是一个共生生态系统
这个话题的内容来源于《消失的微生物》这本书，作者马丁·布莱泽，出版于 2016 年。
这个星球的真正主宰是那些我们肉眼看不见的微生物，包括：真菌、细菌和病毒等。
人类的身体大约由 30 万亿个细胞组成，但却容纳了超过 100 万亿个微生物，富集在我们的消化道、生殖道和皮肤等部位。最富集的地方是肠道，人体的大多数微生物都生活在这里，每立方厘米大肠中的微生物数量，就比地球上的总人口还要多！
关于人类细胞和肠道菌群的数量，目前也都是预估的，基本上能达成共识的是人类细胞的范围在30万亿-100万亿个（至少是 10 万亿数量级），而肠道菌群的数量被认为是人类细胞的 10 倍，最少也是 2 倍左右。不过相比于细胞的数量，更为重要的是基因的数量，菌群基因的总量至少是人类基因组上基因总数的百倍，所以我们注定是一个共生生态系统。
虽然这些微生物的基因和我们不同，但从功能上看，它们就好像是我们的器官。只是它们不像心脏或大脑那样，从我们胚胎时期就开始发育，它们的产生要晚得多，差不多直到我们出生的那一刻才开始。这些微生物绝大部分十分友好，不仅能帮助我们消化食物、合成必要营养素，还能帮助我们调节免疫系统、抵抗病原体的入侵。
人体共生微生物群落的最大贡献也正是在于它们能提供免疫力。它们和免疫系统的相互作用，从我们出生那一刻就开始了，并且会贯穿我们的一生。为什么这么说呢？原因就是这些微生物从出生后在我们的身体里安居乐业时，由于生存竞争是无时无刻存在的，它们天然就不允许外来者的干扰，如果有入侵者试图进来分一杯羹，它们就会分泌一些物质杀死入侵者，于是就保护了我们的健康，这就是最直接的免疫力来源。
其实，我们人类能遗传的不仅是称为“血脉”的基因，还有共生菌群，它们也能够世代相传，为了和“血脉”相对应，我们可以将之称为“菌脉”。这个继承的过程是这样的，在胎儿出生以前，母亲体内的微生物就影响着胎儿的生活。
孕妇肠道中的细菌通过调整代谢方式，可以让孕妇从食物中获得更多能量，这会让孕期的血糖明显升高，这个过程是有助于胎儿成长的。而随着孕妇肠道里的细菌发生作用，阴道中的细菌也在悄悄改变，它们产生了大量的乳酸，这些物质能够抵御对酸性敏感的有害细菌的入侵，这也是在为分娩做着准备。
胎儿产出时会接触到妈妈产道里的乳酸杆菌，胎儿不仅全身会被这些细菌涂满，口腔中也会吞进大量乳酸杆菌。婴儿出生后，会本能地吮吸乳头，于是，嘴里的乳酸杆菌，就随着第一口母乳进入了他/她们的身体，成为婴儿肠道里的第一批住户。婴儿肠道中的乳酸杆菌，能帮助他们更好地消化母乳，也为随后到来的“微生物大军”做好准备。与此同时，妈妈身体上的其他细菌，也在忙着占领她的孩子，每一次的拥抱和亲吻，都会从妈妈向婴儿传递身体上的细菌。而第一批进入婴儿体内的细菌，就继承了妈妈微生物群系的大概模样。
随着医学的进步，值得注意的是，与我们友好共生的这些微生物群落，现在正因为抗生素的滥用而减少，特别是多样性上的减少。现在已经逐渐发现这个变化会很大影响儿童的后期健康影响。现在有很多前沿研究已经发现，许多现代疾病，比如肥胖、哮喘、食物过敏、以及青少年因为自身免疫系统调节失衡而得的糖尿病，都很可能是因为我们失去了那些人体里看似不起眼的微生物所引起的。
文章和资讯
1、Science：人类婴幼儿期的肠道菌群多样性
这是一个关于人类生命早期的肠道菌群建立和演变规律的研究。目前的研究主要集中在工业化地区的人群中，而对非工业化人群的婴幼儿肠道菌群还少有涉足。Science 发表了来自斯坦福大学 Justin Sonnenburg 团队的研究，对全球不同生活方式的婴儿肠道菌群的大数据进行了荟萃分析，同时纳入了非洲哈扎部落婴儿的新样本，他们发现了生活方式对生命早期菌群组成和功能的巨大影响。
这个研究特别关注了 3 个问题：
- 不同生活方式的婴儿的肠道菌群组成和功能在何时开始“分道扬镳”；
- 不同生活方式如何影响婴儿的微生物特征和功能；
- 源自母亲的垂直传递在生活方式相关的婴儿菌群差异中所起的作用。
这份研究揭示了人类婴幼儿期的肠道菌群多样性情况，强调了研究工业化地区以外人群的重要性，也再次提出生命早期菌群多样性的丧失对工业化人群的长期健康有何不利影响这个问题。
文章的主要内容如下：
- 分析全球不同人群的 1900 个健康婴儿粪便菌群，发现年龄和生活方式（工业化、传统、非工业化）与菌群的组成和功能密切相关；
- 婴儿菌群在 6 月龄前整体上以双歧杆菌为主，但 6 月龄后，工业化与其他两种生活方式的菌群差异越发明显；
- 在非洲哈扎部落婴儿菌群中发现 745 个物种，23.4% 是新物种；
- 而工业化婴儿菌群中丢失的物种远多于新获得的，且缺乏婴儿双歧杆菌和分解 HMO 的基因；
- 不同生活方式婴儿的菌群差异主要源自母亲的垂直传递。
Robust variation in infant gut microbiome assembly across a spectrum of lifestyles. doi: 10.1126/science.abj2972 https://mp.weixin.qq.com/s/3N0RdMqT1BPgjYgEKwkZKA
2、 Journal of Hepatology：菌群疗法用于改善肝病
许多临床前研究已经表明，肠道菌群参与了多种肝病的发病机制。发表在 Journal of Hepatology 上的一篇讨论菌群治疗肝病的综述对此做了回顾，这篇文章名字是：Promises of microbiome-based therapies。我们或多或少已经知道，许多临床前研究已经表明，肠道菌群参与了多种肝病的发病机制，为基于菌群的肝病治疗策略提供了理论基础。
文章重点总结了目前用于治疗肝病的非靶向疗法（益生菌和粪菌移植）和更加精准的靶向疗法（工程菌、后生菌和噬菌体）的研究进展，主要内容包括：
- 肠道通过门静脉连接肝脏，肝脏通过胆汁酸与肠道沟通；
- 肝病患者表现为肠道屏障功能障碍和肠道细菌、真菌、病毒和古菌的变化；
- 基于微生物组的疗法对于肝病患者来说是新颖且有吸引力的治疗策略；
- 需要更大规模的随机试验评估益生菌和粪菌移植等非靶向疗法对肝病患者的疗效和安全性；
- 工程菌、后生元和噬菌体等靶向疗法主要在临床前模型中进行了试验，它们可精准编辑肠道菌群并改变肝病进程。
Promises of microbiome-based therapies. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.003
3、Nature：孕妇会产生“超级抗体”，保护婴儿抵抗细胞内感染
母婴是一个特殊的二元体，母亲和婴儿之间的亲密联系从婴儿在子宫里就开始了，并在出生后继续，前者是通过脐带，后者是通过乳汁。
母乳喂养对新生儿益处良多，其中一个主要因素是母乳中的抗体转移——母亲来源的抗体能够分泌到乳汁中，并可以被新生儿的胃肠道吸收，从而保护婴幼儿免受多种病原体的感染。
在过去，适应性免疫成分被认为在抗微生物宿主防御中发挥不重叠的作用，即抗体在细胞外环境中针对病原体，T 细胞则负责消除细胞内的感染。但近期一项研究打破了这一认知。
2022 年 6 月 8 日，美国辛辛那提大学儿童医院医疗中心的研究人员在 Nature 期刊上发表了题为：“Pregnancy enables antibody protection against intracellular infection” 的研究论文。他们发现，怀孕诱导的翻译后抗体修饰能够让母源性抗体保护婴幼儿免受李斯特菌介导的细胞内感染。
研究人员还发现，怀孕会改变附着在抗体上的某些糖的结构，让它们能够进到细胞内部，从而保护婴儿免受更广泛的病原体感染。
另外，这项研究还发现，怀孕期间自然发生的抗体分子变化是可以被广泛应用的，它可以改变抗体刺激免疫系统的方式，以微调其效果。这可能可以改善其他细胞内病原体感染的治疗，包括艾滋病毒（HIV）和呼吸道合胞病毒（RSV）等。基于这个发现，研究人员有可能通过模拟孕妇产生的“超级抗体”，开发治疗疾病的新药或改进预防疾病的疫苗。
Erickson, J.J., Archer-Hartmann, S., Yarawsky, A.E. et al. Pregnancy enables antibody protection against intracellular infection. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04816-9 https://mp.weixin.qq.com/s/SFg5Cxk9i1WpnI5KiIr-6A
4、DeepMind 称将释放所有已知的蛋白质结构，预计超过1亿个。
近日，DeepMind 宣布，他们已经使用人工智能（AlphaFold）来预测人体中几乎所有蛋白质的形状，以及在 20 种研究最广泛的生物体中发现的数十万种其他蛋白质的形状，包括酵母、果蝇和老鼠。很明显，这个数据库将为生物学家了解疾病和研发新药带来极大的便利。就目前来说，这个”库”由 35 万个新预测的蛋白质结构组成。不过 DeepMind 表示，它将在未来几个月内为科学界预测并释放超过 1 亿个结构——基本包含所有已知的蛋白质。
这个蛋白数据库将会影响我们的科研方式。 比如可以利用它来查询从碱基突变到蛋白质构象的变化。
5、综述 | 多样生命的起源：减数分裂重组分子机制及其在人类生殖中的作用深入解析
中信湘雅生殖与遗传专科医院在 Human Reproduction Update 杂志上发表了题为“Meiotic recombination: insights into its mechanisms and its role in human reproduction with a special focus on non-obstructive azoospermia” 的综述性文章。这篇综述系统总结了过去数十年来关于减数分裂同源重组的分子机制，深入剖析了重组缺陷与胚子发生失败将的关系，并整理了迄今为止已经发现导致非梗阻性无精子症（non-obstructive azoospermia，NOA） 和 早发性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency，POI） 的基因，以及对该类疾病的个性化诊疗方案。
NOA 主要由减数分裂基因突变引起，文章总结了26个基因导致人类NOA的基因。鉴定与减数分裂重组相关的致病基因不仅有助于临床医生的诊断，而且为不孕症患者的最终治疗提供了一个精确的靶点。
主要内容包括：
- 减数分裂过程中的结构组件
- 减数分裂的早期事件：DNA 双链断裂
- 重组中间体的形成
- 基因交换：交换和非交换
- 减数分裂检验点网络及其在配子发生中的作用
- 减数分裂异常引发的 NOA 及其临床治疗
- 减数分裂重组缺陷引发的POI
- 减数分裂异常而合并遗传性癌症
这篇文章全面梳理并总结了与减数分裂重组相关的最新研究进展，归纳了减数分裂重组和人类 NOA 的分子机制。减数分裂重组过程有很多蛋白和基因参与其中并相互作用，它们构成了复杂的分子网络。这篇综述所提供的信息将有助于对这些基因的功能进行解析。
原文链接：https://doi.org/10.1093/humupd/dmac024 解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/RoB-uBric6KO3slxYAphjg
6、Nature：DNA 序列的多数同义突变也通常有害
6 月 8 日，密歇根大学的张建之教授团队在 Nature 上发表了一篇名为 “Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral” 的研究论文，他们该发现，多数同义突变对生物有很大的害处，这个发现推翻了半个世纪以来一直认为同义突变是中性或近中性的认识。
在这项最新研究中，张建之团队改造了酿酒酵母基因组中有代表性的21个基因，制造了8341个突变体，其中每个突变体相较于野生型酵母只有一个碱基的改变。然后他们测量了这些突变体相对于野生型的适应度。结果发现至少75%的同义突变显著损害适应度，且损害幅度超过0.1%，是自然选择在酵母中所能感知的最小适应度变化的一万倍 。也就是说，大多数同义突变是强烈非中性的并有大害。他们发现有大益的同义突变只占同义突变的1%左右。而且发现，同义突变体和非同义突变体的适应度分布很相似（下图）。
同义突变是如何影响适应度的呢？之前也有研究发现，一个基因的同义突变能通过影响这个基因的 mRNA 的降解速度从而影响 mRNA 在细胞中的浓度。所以，研究团队测量了他们制造的每个突变体中突变基因的 mRNA 浓度，发现同义和非同义突变都常常会改变基因的 mRNA 浓度，改变的幅度有时超过50%。而且经过进一步的分析发现突变基因的 mRNA 浓度下降得越多，突变体的适应度就越低。但突变基因的 mRNA 浓度上升对突变体的适应度影响不大。由此判断，改变基因的 mRNA 浓度是同义突变影响适应度的一个机制。
这个研究给我的一个最大启示是，不要有思维定势，“Never say never and never say forever”。事实上，在我的科研过程中是有注意到同义突变和疾病有关的现象的，只是一直以来对它们并不重视，而且常常有意无意地选择了无视！
[1]原文： Shen, X., Song, S., Li, C. et al. Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04823-w [2] 中文解读：https://mp.weixin.qq.com/s/YuiVf7rZ6f_ILpgOz35cSA
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